Les malalties hepàtiques cròniques representen una de les principals causes de mortalitat a escala mundial. Segons dades de l’Organització Mundial de la Salut, només la cirrosi hepàtica i altres malalties cròniques del fetge van causar 1,32 milions de morts el 2019 (OMS, 2020); més de la meitat es deuen a la malaltia hepàtica crònica avançada (ACLD) i a les seves complicacions.
El projecte de Doctorat Industrial, titulat “Desenvolupament de teràpies per a la disfunció microcirculatòria hepàtica i fibrosi en la malaltia hepàtica crònica“, sorgeix de la necessitat d’afrontar la complexitat de la malaltia hepàtica associada a disfunció metabòlica (MASLD).
Per conèixer de primera mà els objectius, els avenços i l’impacte potencial d’aquesta investigació, hem conversat amb Peio Aristu Zabalza. Aristu és el doctorand industrial del projecte desenvolupat en col·laboració entre l’empresa Barcelona Liver Bioservices SL (BLB) i el grup de Biologia Vascular Hepàtica de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) de la Universitat de Barcelona. El projecte té un doble vessant; d’una banda, avalua un nou fàrmac en col·laboració amb la farmacèutica internacional Gilead Sciences. De l’altra, explora una qüestió fins ara poc estudiada: l’estudi de la malaltia hepàtica crònica en models animals femella. “La majoria d’estudis preclínics s’han fet tradicionalment en mascles, la qual cosa ha deixat importants llacunes sobre com afecta la malaltia, i els tractaments, a les femelles“, comenta Aristu.
Les malalties hepàtiques cròniques constitueixen un desafiament sanitari de primer ordre a escala global, amb un impacte considerable en la qualitat de vida dels pacients i una elevada taxa de mortalitat. Davant d’aquest escenari, la recerca de noves estratègies terapèutiques esdevé una prioritat. Com hem indicat abans, un dels reptes actuals més importants és l’increment de la malaltia hepàtica associada a disfunció metabòlica (MASLD), íntimament lligada a l’obesitat, la diabetis i la síndrome metabòlica, i que afecta aproximadament el 25% de la població mundial. Tal com exposa Aristu “és un tipus de malaltia molt més complexa, perquè hi ha molts factors implicats i costa trobar un tractament únic i eficaç”.
"La malaltia hepàtica associada a disfunció metabòlica és un tipus de malaltia molt més complexa, perquè hi ha molts factors implicats i costa trobar un tractament únic i eficaç".
Noves estratègies terapèutiques
L’equip de recerca del projecte amb Aristu al capdavant, acompanyat per Jordi Gracia Sancho de l’empresa i Joan Carles García Pagán per part de la universitat, té un objectiu clar: trobar noves maneres de tractar les malalties greus del fetge que persisteixen durant molt de temps, el que es coneix com a malaltia hepàtica crònica avançada. Es concentren principalment a solucionar dos problemes fonamentals: d’una banda, la mala circulació de la sang dins dels vasos més petits del fetge i, de l’altra, l’enduriment de l’òrgan a causa de l’acumulació de teixit cicatricial, un procés conegut com a fibrosi.
Sovint, aquests problemes porten a una complicació greu anomenada hipertensió portal, freqüent en casos de cirrosi. Aquesta situació es dona quan augmenta la pressió en una vena clau del fetge, anomenada vena porta. Segons afirma Aristu, és fonamental detectar-la abans que la pressió portal superi un llindar crític, ja que a partir d’aquest punt es desencadenen una sèrie d’esdeveniments que agreugen la progressió de la malaltia.
Amb aquest objectiu, el doctorand estudia a fons les cèl·lules que recobreixen l’interior dels conductes sanguinis més fins del fetge i que són les primeres a patir danys. Dit d’una altra manera, aquestes cèl·lules tenen uns petits forats o porus, essencials perquè el fetge pugui funcionar correctament, cosa que permet el pas de nutrients i oxigen des de la sang cap a les cèl·lules hepàtiques i l’eliminació de residus.
Amb l’avenç de la malaltia, però, aquestes cèl·lules es deterioren i deixen de fer correctament la seva feina. Com a resultat, els petits vasos sanguinis del fetge perden les seves característiques i la seva capacitat de facilitar aquest intercanvi de substàncies. Això no només empitjora la circulació sanguínia a l’interior del fetge, sinó que també contribueix directament a l’augment de la pressió dins de l’òrgan, agreujant la hipertensió portal. Atès que totes aquestes cèl·lules estan connectades, “creiem que entendre i modular aquesta comunicació intercel·lular és clau per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques, començant per intervenir sobre aquestes cèl·lules”, comenta Aristu.
Per abordar aquest complex desafiament, tal com s’ha avançat abans, el projecte es desplega en dues línies d’investigació complementàries. La primera se centra en l’avaluació d’un nou fàrmac experimental, un treball fet en col·laboració amb l’empresa farmacèutica internacional Gilead Sciences. La particularitat d’aquest compost és que està dissenyat per actuar sobre un mecanisme cel·lular recentment identificat com a clau, amb l’objectiu de restaurar la salut dels delicats i crucials vasos sanguinis més fins del fetge. Els resultats han estat molt prometedors: “s’ha vist una reducció clara de la pressió portal, [..], menys inflamació i menys fibrosi. Tot això aporta una nova evidència que pot ser clau per decidir si es fa el pas cap a un assaig clínic” conclou Aristu.
Paral·lelament, la segona línia de recerca que desenvolupa el doctorat industrial, s’endinsa en una àrea menys explorada però de gran rellevància: les diferències entre sexes. La recerca intenta esbrinar com el fet de ser mascle o femella pot influir en la manera com progressen les malalties hepàtiques greus i en com els organismes responen als diferents tractaments. Aquests estudis es realitzen principalment en models animals, concretament rates, que desenvolupen una cicatrització progressiva del fetge similar a la que pateixen els humans.
La inclusió del variable sexe és un dels pilars del doctorat industrial d’Aristu: “històricament, aquests models s’han basat majoritàriament en rates mascle, la qual cosa ha generat un biaix important en la investigació i ha portat a fàrmacs amb perfils d’eficàcia i seguretat diferents en homes i dones“, assenyala el doctorand. La recerca biomèdica ha començat a reconèixer la importància d’equilibrar el sexe en estudis preclínics per evitar aquests biaixos.
"Històricament, aquests models [preclínics] s'han basat majoritàriament en rates mascle, la qual cosa ha generat un biaix important en la investigació i ha portat a fàrmacs amb perfils d'eficàcia i seguretat diferents en homes i dones".
Resultats preliminars prometedors i Impacte socioeconòmic, cap a una medicina personalitzada
Els resultats obtinguts fins ara són encoratjadors. En el projecte desenvolupat amb Gilead Sciences ha mostrat “una reducció clara de la pressió portal, una millora de l’estat de l’endoteli hepàtic, menys inflamació i menys fibrosi“, afirma Arsitu. Aquesta nova evidència preclínica és crucial i podria donar suport al disseny de futurs assajos clínics.
Pel que fa al segon projecte, l’estudi de les diferències de sexe en models de rates amb cirrosi induïda per alcohol i biliar secundària ha revelat “diferències significatives en la progressió de la malaltia segons el sexe“. A escala molecular, s’ha identificat que “les hormones sexuals juguen un paper clau en la regulació de les vies de senyalització hepàtica“, explica Aristu.
Actualment, ambdós projectes es troben en la seva fase final. S’està redactant l’article científic relacionat amb la col·laboració amb Gilead Sciences, i l’article sobre les diferències de sexe en la malaltia hepàtica ja ha estat enviat a revistes científiques d’alt impacte per a la seva publicació.
L’impacte potencial d’aquest Doctorat Industrial és significatiu. D’una banda, la validació de noves dianes terapèutiques i el desenvolupament de fàrmacs més eficaços podrien millorar substancialment el tractament de la malaltia hepàtica crònica avançada i, a llarg termini, reduir la necessitat de trasplantaments de fetge. Tot i que l’equip és cautelós, “encara queda un llarg camí per recórrer abans que aquest fàrmac pugui arribar a ser una teràpia de primera línia”, els resultats són un pas endavant.
D’altra banda, la investigació sobre les diferències de sexe en la malaltia hepàtica contribueix directament a l’avanç cap a una medicina més personalitzada i de precisió. Comprendre com el sexe i, en futures investigacions, l’edat modulen la malaltia i la resposta als tractaments és fonamental per dissenyar teràpies més efectives i equitatives.
La col·laboració entre l’entorn acadèmic (IDIBAPS-UB) i l’empresarial (Barcelona Liver Bioservices SL) és un element clau d’èxit, d’aquest projecte i de molts altres casos d’èxit. Barcelona Liver Bioservices aporta una gran experiència en tècniques avançades, com les cirurgies hemodinàmiques hepàtiques en models animals. Aquesta sinergia “no només millora la qualitat dels estudis preclínics, sinó que també impulsa la transferència tecnològica, apropant els avenços científics a la seva aplicació en el tractament de la malaltia hepàtica“, destaca Aristu. A més, la connexió amb la indústria farmacèutica global, com Gilead Sciences, permet validar models preclínics en un entorn aplicat i obre portes a col·laboracions estratègiques, incloent-hi la cessió de dades clíniques per a anàlisis retrospectives.
La sinergia entre l'empresa i la universitat "no només millora la qualitat dels estudis preclínics, sinó que també impulsa la transferència tecnològica, apropant els avenços científics a la seva aplicació en el tractament de la malaltia hepàtica".
