Las enfermedades hepáticas crónicas representan una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, sólo la cirrosis hepática y otras enfermedades crónicas del hígado causaron 1,32 millones de muertes en 2019 (OMS, 2020); más de la mitad se deben a la enfermedad hepática crónica avanzada (ACLD) ya sus complicaciones.
El proyecto de Doctorado Industrial, titulado “ Desarrollo de terapias para la disfunción microcirculatoria hepática y fibrosis en la enfermedad hepática crónica ”, surge de la necesidad de afrontar la complejidad de la enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD).
Para conocer de primera mano los objetivos, los avances y el potencial impacto de esta investigación, hemos conversado con Peio Aristu Zabalza . Aristu es el doctorando industrial del proyecto desarrollado en colaboración entre la empresa Barcelona Liver Bioservices SL (BLB) y el grupo de Biología Vascular Hepática del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer ( IDIBAPS ) de la Universidad de Barcelona. El proyecto tiene una doble vertiente; por un lado, evalúa un nuevo fármaco en colaboración con la farmacéutica internacional Gilead Sciences. Por otro lado, explora una cuestión hasta ahora poco estudiada: el estudio de la enfermedad hepática crónica en modelos animales hembra. " La mayoría de estudios preclínicos se han hecho tradicionalmente en machos, lo que ha dejado importantes lagunas sobre cómo afecta a la enfermedad, y los tratamientos, a las hembras ", comenta Aristu.
Las enfermedades hepáticas crónicas constituyen un desafío sanitario de primer orden a nivel global, con un impacto considerable en la calidad de vida de los pacientes y una elevada tasa de mortalidad. Ante este escenario, la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas se convierte en una prioridad. Como hemos indicado antes, uno de los retos actuales más importantes es el incremento de la enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD), íntimamente ligada a la obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico , y que afecta aproximadamente al 25% de la población mundial. Tal y como expone Aristu “ es un tipo de enfermedad mucho más compleja, porque hay muchos factores implicados y cuesta encontrar un tratamiento único y eficaz ”.
"La enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica es un tipo de enfermedad mucho más compleja, porque existen muchos factores implicados y cuesta encontrar un tratamiento único y eficaz".
Nuevas estrategias terapéuticas
El equipo de investigación del proyecto con Aristu a la cabeza, acompañado por Jordi Gracia Sancho de la empresa y Joan Carles García Pagán por parte de la universidad, tiene un objetivo claro: encontrar nuevas formas de tratar las enfermedades graves del hígado que persisten durante mucho tiempo, lo que se conoce como enfermedad hepática crónica avanzada. Se concentran principalmente en solucionar dos problemas fundamentales: por un lado, la mala circulación de la sangre dentro de los vasos más pequeños del hígado y, por otro, el endurecimiento del órgano debido a la acumulación de tejido cicatricial, un proceso conocido como fibrosis.
A menudo, estos problemas llevan a una complicación grave llamada hipertensión portal , frecuente en casos de cirrosis . Esta situación se da cuando aumenta la presión en una vena clave del hígado, llamada vena puerta. Según afirma Aristu, es fundamental detectarla antes de que la presión portal supere un umbral crítico, ya que a partir de este punto se desencadenan una serie de eventos que agravan la progresión de la enfermedad.
Con este objetivo, el doctorando estudia a fondo las células que recubren el interior de los conductos sanguíneos más finos del hígado y que son las primeras en sufrir daños . Dicho de otra forma, estas células tienen unos pequeños agujeros o poros, esenciales para que el hígado pueda funcionar correctamente, lo que permite el paso de nutrientes y oxígeno desde la sangre hacia las células hepáticas y la eliminación de residuos.
Sin embargo, con el avance de la enfermedad, estas células se deterioran y dejan de hacer correctamente su trabajo. Como resultado, los pequeños vasos sanguíneos del hígado pierden sus características y su capacidad de facilitar este intercambio de sustancias . Esto no sólo empeora la circulación sanguínea en el interior del hígado, sino que también contribuye directamente al aumento de la presión dentro del órgano, agravando la hipertensión portal. Dado que todas estas células están conectadas, " creemos que entender y modular esta comunicación intercelular es clave para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, empezando por intervenir sobre estas células ", comenta Aristu.
Para abordar este complejo desafío, tal y como se ha avanzado antes, el proyecto se despliega en dos líneas de investigación complementarias. La primera se centra en la evaluación de un nuevo fármaco experimental, un trabajo realizado en colaboración con la empresa farmacéutica internacional Gilead Sciences. La particularidad de este compuesto es que está diseñado para actuar sobre un mecanismo celular recientemente identificado como clave, con el objetivo de restaurar la salud de los delicados y cruciales vasos sanguíneos más finos del hígado. Los resultados han sido muy prometedores: " se ha visto una reducción clara de la presión portal, [..], menos inflamación y menos fibrosis. Todo esto aporta una nueva evidencia que puede ser clave para decidir si se da el paso hacia un ensayo clínico " concluye Aristu.
Paralelamente, la segunda línea de investigación que desarrolla el doctorado industrial se adentra en un área menos explorada pero de gran relevancia: las diferencias entre sexos. La investigación intenta averiguar cómo el hecho de ser macho o hembra puede influir en cómo progresan las enfermedades hepáticas graves y en cómo los organismos responden a los diferentes tratamientos. Estos estudios se realizan principalmente en modelos animales, concretamente ratas, que desarrollan una cicatrización progresiva del hígado similar a la que sufren los humanos.
La inclusión del variable sexo es uno de los pilares del doctorado industrial de Aristu: " históricamente, estos modelos se han basado mayoritariamente en ratas macho, lo que ha generado un sesgo importante en la investigación y ha llevado a fármacos con perfiles de eficacia y seguridad diferentes en hombres y mujeres ", señala el doctorando. preclínicos para evitar estos sesgos.
"Históricamente, estos modelos [preclínicos] se han basado mayoritariamente en ratas macho, lo que ha generado un sesgo importante en la investigación y ha llevado a fármacos con perfiles de eficacia y seguridad distintos en hombres y mujeres".
Resultados preliminares prometedores e impacto socioeconómico, hacia una medicina personalizada
Los resultados obtenidos hasta ahora son alentadores. En el proyecto desarrollado con Gilead Sciences ha mostrado " una reducción clara de la presión portal, una mejora del estado del endotelio hepático, menos inflamación y menos fibrosis ", afirma Arsitu. Esta nueva evidencia preclínica es crucial y podría apoyar el diseño de futuros ensayos clínicos.
En cuanto al segundo proyecto, el estudio de las diferencias de sexo en modelos de ratas con cirrosis inducida por alcohol y biliar secundaria ha revelado " diferencias significativas en la progresión de la enfermedad según el sexo ". A escala molecular, se ha identificado que " las hormonas sexuales juegan un papel clave en la regulación de las vías de señalización hepática ", explica Aristu.
Actualmente, ambos proyectos se encuentran en su fase final. Se está redactando el artículo científico relacionado con la colaboración con Gilead Sciences, y el artículo sobre las diferencias de sexo en la enfermedad hepática ya se ha enviado a revistas científicas de alto impacto para su publicación.
El potencial impacto de este Doctorado Industrial es significativo. Por un lado, la validación de nuevas dianas terapéuticas y el desarrollo de fármacos más eficaces podrían mejorar sustancialmente el tratamiento de la enfermedad hepática crónica avanzada y, a largo plazo, reducir la necesidad de trasplantes de hígado . Aunque el equipo es cauteloso, “ todavía queda un largo camino por recorrer antes de que este fármaco pueda llegar a ser una terapia de primera línea ”, los resultados son un paso adelante.
Por otra parte, la investigación sobre las diferencias de sexo en la enfermedad hepática contribuye directamente al avance hacia una medicina más personalizada y de precisión. Comprender cómo el sexo y, en futuras investigaciones, la edad modulan la enfermedad y la respuesta a los tratamientos es fundamental para diseñar terapias más efectivas y equitativas.
La colaboración entre el entorno académico (IDIBAPS-UB) y el empresarial (Barcelona Liver Bioservices SL) es un elemento clave de éxito, de este proyecto y de muchos otros casos de éxito . Barcelona Liver Bioservices aporta una gran experiencia en técnicas avanzadas, como las cirugías hemodinámicas hepáticas en modelos animales. Esta sinergia " no sólo mejora la calidad de los estudios preclínicos, sino que también impulsa la transferencia tecnológica, acercando los avances científicos a su aplicación en el tratamiento de la enfermedad hepática ", destaca Aristu. Además, la conexión con la industria farmacéutica global como Gilead Sciences permite validar modelos preclínicos en un entorno aplicado y abre puertas a colaboraciones estratégicas, incluyendo la cesión de datos clínicos para análisis retrospectivos.
La sinergia entre la empresa y la universidad "no sólo mejora la calidad de los estudios preclínicos, sino que también impulsa la transferencia tecnológica, acercando los avances científicos a su aplicación en el tratamiento de la enfermedad hepática".
