Descripció del projecte
L’estat de l’art en immunoteràpia per a malalties oncològiques cutànies, com el melanoma, s’ha centrat principalment en teràpies sistèmiques (injeccions intravenoses o subcutànies) amb inhibidors de punts de control immunològic (p. ex., anti-PD-1/PD-L1) i vacunes basades en pèptids [1]. No obstant això, l’ús de formulacions tòpiques combinades amb nanotecnologia i estimuladors de la immunitat innata és un enfocament emergent i poc explorat, amb estudis recents que suggereixen que les nanopartícules poden millorar el lliurament d’antígens a les cèl·lules presentadores de la pell (cèl·lules de Langerhans) [2]. A més, el concepte “d’entrenament de la immunitat innata” (trained immunity) ha guanyat rellevància en infeccions i vacunes, però la seva aplicació en càncer cutani és limitada, la qual cosa obre una finestra d’oportunitat per a aquest projecte [3]. Les malalties oncològiques de la pell, com el melanoma, representen un problema creixent, amb una incidència global en augment (s’estimen més de 300,000 nous casos anuals), la qual cosa subratlla la necessitat de teràpies innovadores i menys invasives [1].
El projecte té com a objectiu desenvolupar formulacions tòpiques innovadores per a la immunoteràpia de malalties oncològiques cutànies, combinant pèptids antigènics amb sistemes nanoparticulados i estimuladors de la immunitat innata. Ens proposem millorar la biodistribució i eficàcia dels pèptids, induint una resposta immune antitumoral efectiva. La hipòtesi central és que l’estimulació de la immunitat innata entrenada, juntament amb l’administració tòpica de pèptids nanoencapsulados, pot generar una resposta immune efectiva contra tumors cutanis.
Objectiu General
Obtenir i caracteritzar una formulació òptima per a ús cutani, basada en pèptids conjugats o encapsulats en nanotransportadores, combinats amb estimuladors i “entrenadors” de la immunitat innata, per a induir una resposta biològica i antitumoral eficaç.
Objectius Específics
1. Seleccionar i sintetitzar pèptids antigènics i nanotransportadores per a malalties oncològiques cutànies.
2. Caracteritzar la resposta immune innata i adaptativa induïda per les formulacions.
3. Demostrar l’efecte d’entrenament de la immunitat innata en diferents models animals, incloent-hi models animals de càncer cutani.
4. Optimitzar l’activitat biològica mitjançant diferents metodologies d’administració tòpica.
5. Caracterització fisicoquímica i immunològica de la formulació vacunal i establiment d’especificacions de qualitat per al desenvolupament industrial del producte.
Metodologia
1. Selecció de pèptids i nanotransportadores: Identificació de pèptids antigènics mitjançant anàlisi bioinformàtica i selecció de nanotransportadores (recombinants o sintètics) per a la seva conjugació o encapsulació. Validació preclínica in vitro.
2. Encapsulació i caracterització: a) Selecció de les metodologies d’encapsulació i conjugació d’acord amb la naturalesa dels compostos nanotransportadores. b) Caracterització fisicoquímica dels pèptids sintètics i els seus conjugats o encapsulats emprant metodologies establertes en la farmacopea i/o validades com la microscòpia electrònica de transmissió (TEM); la dispersió de llum dinàmica (DLS) per a determinar la grandària, la morfologia i l’estabilitat de les nanopartícules; l’anàlisi d’espectrometria de masses, HPLC i ELISA de antigenicidad per a estudiar la identitat i integritat del pèptid i del transportador.
3. Avaluació in vitro i in vivo: Assajos d’alliberament, reactogenicitat i eficàcia en models de pell humana reconstruïda i models murinos de càncer cutani. Avaluació de seguretat a llarg termini i avaluació d’irritabilitat en diferents tipus de pell.
4. Optimització i escalabilitat: Desenvolupament de metodologies d’administració tòpica (pegats, gels) i estudis d’estabilitat per a assegurar la viabilitat industrial.
Impacte i Aplicació
El projecte té un alt potencial de transferència tecnològica, amb aplicacions directes en el tractament de malalties oncològiques cutànies com el melanoma. A més, contribuirà a l’avanç del coneixement en àrees com la vacunació terapèutica. L’administració sostinguda del producte mitjançant tecnologies d’alliberament controlat permetrà desenvolupar el concepte nou de l’estimulació de la immunitat innata entrenada i la nanotecnologia aplicada a la dermatologia. La col·laboració amb una empresa productora de pèptids facilita l’escalabilitat i comercialització de la formulació.
Referències
1. Siegel, R. L., Miller, K. D., & Jemal, A. (2020). Cancer statistics, 2020. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 70(1), 7-30.
2. Zhao, Z., Ukidve, A., Kim, J., & Mitragotri, S. (2020). Targeting strategies for tissue-specific drug delivery. Cell, 181(1), 151-167.
3. Netea, M. G., Domínguez-Andrés, J., Barreiro, L. B., Chavakis, T., Divangahi, M., Fuchs, E., … & van Crevel, R. (2020). Defining trained immunity and its role in health and disease. Nature Reviews Immunology, 20(6), 375-388.
