Descripció del projecte
Els models de xenografts derivats de pacients (Patient-Derived Xenograft (PDX), en anglès) són una eina molt valuosa en la investigació preclínica. Aquests models es generen implantant tumors de pacients en ratolins immunosuprimits. Els PDX mantenen la heterogeneïtat tumoral i la resposta als tractaments observades als pacients, cosa que els converteix en una eina poderosa per a la recerca preclínica de fàrmacs i teràpies, així com també per fer estudis de teràpia personalitzada. Xenopat és reconegut per tenir un dels bancs de PDX més extensos en el nombre de tipus de càncer i també per la seva qualitat. La metodologia que utilitza Xenopat d’implantació ortotòpica (implantació del tumor humà en ratolí en el mateix òrgan d’origen) garanteix que els PDX reflecteixin fidelment les característiques dels tumors humans, augmentant així la rellevància i utilitat dels models per a la investigació preclínica de nous fàrmacs oncològics.
La utilització d’animals en investigació preclínica proporciona una comprensió valuosa i necessària dels processos biològics, l’eficàcia i seguretat dels nous tractaments, abans dels assajos clínics en humans. El treball en animals es basa amb el principi fonamental de les 3Rs, que promou el reemplaçament, la reducció i el refinament en l’ús d’animals d’investigació científica. Seguint en aquesta línia i fent un pas més, l’acta de modernització 2.0 de l’Administració d’Aliments i Medicaments dels Estats Units (Food and Drug Administration (FDA), en anglès) ha fet una crida a una transformació en la recerca biomèdica, encoratjant encara més la utilització de mètodes alternatius que redueixin el número d’animals en estudis preclínics. En resposta a aquesta demanda, aquest projecte de doctorat es proposa establir línies cel·lulars a partir de xenografts derivats de pacients (PDX) com a una alternativa prometedora que pot contribuir a la reducció de l’ús d’animals en els estudis preclínics de nous fàrmacs oncològics i a la vegada millorar la qualitat d’aquests estudis, permetent que nous fàrmacs puguin entrar en les fases d’assajos clínics amb les garanties encara més altes de seguretat i eficàcia establertes fins ara.
L’ús de PDX per al desenvolupament d’estudis preclínics és una de les tècniques més avançades i properes a testar els fàrmacs en humans que existeix actualment. No obstant això, aquesta metodologia presenta dos reptes importants. En primer lloc, la identificació dels PDX més adequats per cada nou fàrmac a testar abans de passar als estudis en ratolins pot ser, en molts casos, una tasca complexa, ja que no sabem amb certesa quin tipus de PDX pot ser el millor per cada estudi fins que no utilitzem els models animals. Això ens porta al segon repte, que consisteix en la necessitat d’utilitzar un gran nombre de ratolins, la qual cosa implica també costos econòmics elevats.
En aquest context, aquest projecte de doctorat té com a objectiu desenvolupar una metodologia innovadora per a la selecció de PDX: la realització d’una preselecció in vitro (en placa de cultius). Aquesta etapa preclínica permetrà obtenir una informació exhaustiva sobre el fàrmac a testar abans de procedir amb els estudis in vivo (ratolins), reduint l’ús d’animals i millorant significativament l’eficiència dels processos de prova de nous fàrmacs i teràpies oncològiques.
Objectius
1. Establir línies cel·lulars a partir del banc de PDX proporcionat per Xenopat.
2. Validar la similitud genètica i fenotípica entre les línies cel·lulars derivades i els PDX originals.
3. Investigar la consistència de la resistència a fàrmacs entre els PDX i les línies cel·lulars corresponents.
4. Desenvolupar estudi farmacològic d’eficàcia i toxicitat en paral·lel in vitro (línies cel·lulars) i in vivo (models de PDX amb ratolins), per poder validar tots els resultats obtinguts.
Així doncs, aquest projecte de doctorat proposa una estratègia innovadora per a la recerca preclínica que pot facilitar la transició entre la recerca preclínica i clínica, accelerant el desenvolupament de teràpies eficaces. L’establiment de línies cel·lulars a partir de PDX ofereix una plataforma valuosa per a la investigació de nous fàrmacs i teràpies personalitzades, contribuint al progrés en la medicina translacional i la millora de la salut humana. Al respondre a les demandes de modernització de les agències reguladores i abordar les preocupacions ètiques i científiques de la comunitat, aquest projecte pretén ser una contribució significativa cap a una investigació biomèdica més responsable i eficaç.
