Descripción del proyecto
Los modelos de xenografts derivados de pacientes (Patient-Derived Xenograft (PDX), en inglés) son una herramienta muy valiosa en la investigación preclínica. Estos modelos se generan implantando tumores de pacientes en ratones inmunosuprimidos. Los PDX mantienen la heterogeneidad tumoral y la respuesta a los tratamientos observadas a los pacientes, lo que los convierte en una herramienta poderosa para la búsqueda preclínica de fármacos y terapias, así como también para hacer estudios de terapia personalizada. Xenopat es reconocido por tener uno de los bancos de PDX más extensos en el número de tipos de cáncer y también por su calidad. La metodología que utiliza Xenopat de implantación ortotópica (implantación del tumor humano en ratón en el mismo órgano de origen) garantiza que los PDX reflejen fielmente las características de los tumores humanos, aumentando así la relevancia y utilidad de los modelos para la investigación preclínica de nuevos fármacos oncológicos.
La utilización de animales en investigación preclínica proporciona una comprensión valiosa y necesaria de los procesos biológicos, la eficacia y seguridad de los nuevos tratamientos, antes de los ensayos clínicos en humanos. El trabajo en animales se basa con el principio fundamental de las 3Rs, que promueve el reemplazo, la reducción y el refinamiento en el uso de animales de investigación científica. Siguiendo en esta línea y dando un paso más, el acta de modernización 2.0 de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration (FDA), en inglés) ha hecho un llamamiento a una transformación en la investigación biomédica, alentando aún más la utilización de métodos alternativos que reduzcan el número de animales en estudios preclínicos. En respuesta a esta demanda, este proyecto de doctorado se propone establecer líneas celulares a partir de xenografts derivados de pacientes (PDX) como una alternativa prometedora que puede contribuir a la reducción del uso de animales en los estudios preclínicos de nuevos fármacos oncológicos y a la vez mejorar la calidad de estos estudios, permitiendo que nuevos fármacos puedan entrar en las fases de ensayos clínicos con las garantías aún más altas de seguridad y eficacia. establecidas hasta ahora.
El uso de PDX para el desarrollo de estudios preclínicos es una de las técnicas más avanzadas y próximas a testar los fármacos en humanos que existe actualmente. No obstante, esta metodología presenta dos retos importantes. En primer lugar, la identificación de los PDX más adecuados para cada nuevo fármaco a testar antes de pasar a los estudios en ratones puede ser, en muchos casos, una tarea compleja, ya que no sabemos con certeza qué tipo de PDX puede ser el mejor para cada estudio hasta que no utilicemos los modelos animales. Esto nos lleva al segundo reto, que consiste en la necesidad de utilizar un gran número de ratones, lo que implica también costes económicos elevados.
En este contexto, este proyecto de doctorado tiene como objetivo desarrollar una metodología innovadora para la selección de PDX: la realización de una preselección in vitro (en placa de cultivos). Esta etapa preclínica permitirá obtener una información exhaustiva sobre el fármaco a testar antes de proceder con los estudios in vivo (ratones), reduciendo el uso de animales y mejorando significativamente la eficiencia de los procesos de prueba de nuevos fármacos y terapias oncológicas.
Objetivos
1. Establecer líneas celulares a partir del banco de PDX proporcionado por Xenopat.
2. Validar la similitud genética y fenotípica entre las líneas celulares derivadas y los PDX originales.
3. Investigar la consistencia de la resistencia a fármacos entre los PDX y las líneas celulares correspondientes.
4. Desarrollar estudio farmacológico de eficacia y toxicidad en paralelo in vitro (líneas celulares) e in vivo (modelos de PDX con ratones), para poder validar todos los resultados obtenidos.
Así pues, este proyecto de doctorado propone una estrategia innovadora para la investigación preclínica que puede facilitar la transición entre la investigación preclínica y clínica, acelerando el desarrollo de terapias eficaces. El establecimiento de líneas celulares a partir de PDX ofrece una plataforma valiosa para la investigación de nuevos fármacos y terapias personalizadas, contribuyendo al progreso en la medicina traslacional y la mejora de la salud humana. Al responder a las demandas de modernización de las agencias reguladoras y abordar las preocupaciones éticas y científicas de la comunidad, este proyecto pretende ser una contribución significativa hacia una investigación biomédica más responsable y eficaz.
