Aplicació de la Qualitat per Disseny i l’Espectroscòpia d’Infraroig Proper en la Fabricació i Control de Productes Liofilitzats.
Tesi doctoral presentada per Glòria Clua Palau
Per obtenir el Grau de Doctor en Química
Aquest treball s’ha dut a terme als Laboratoris Reig Jofre i el Departament de Química de la Facultat de Ciències de la Universitat Autònoma de Barcelona, sota la direcció del Professor Santiago Maspoch Andrés.
RESUM EXECUTIU
Aquesta tesi descriu l’aplicació de l’aproximació de la Qualitat per Disseny pel desenvolupament i qualificació del procés de liofilització de dos productes farmacèutics, denominats IFDA i IFDB, desenvolupats a l’empresa Laboratoris Reig Jofre. IDFA està format per un únic principi actiu, i es presenta en dues dosificacions, mentre que IDFB és més complex ja que, a més del principi actiu, conté un excipient.
El procés de liofilització s’utilitza per transformar dissolucions de principis actius en productes sòlids més estables. És un procés lent i costós, per tant, la seva optimització és una prioritat en la indústria farmacèutica. La liofilització es divideix en tres etapes: congelació, assecat primari o sublimació, i assecat secundari o desorció. L’assecat primari és generalment l’etapa més llarga i està relacionada amb un major risc per a la qualitat del producte. Per tant, la major part dels esforços es van centrar en la seva optimització.
En primer lloc, es va definir l’empremta tèrmica de cada formulació, utilitzant un conjunt de tècniques analítiques, com calorimetria d’escombrat diferencial, microscòpia de liofilització o difracció de raigs X. A continuació, es va estudiar la influència de la temperatura de la safata i la pressió de la càmera sobre els atributs de qualitat del producte i l’eficiència del procés mitjançant un disseny experimental tipus Doehlert, establint finalment l’espai de disseny de l’assecat primari a escala laboratori. Les condicions operatives del procés industrial es van seleccionar centrant-se en la reducció del temps de procés a la vegada que es preservava la qualitat del producte. Posteriorment, el procés es va transferir i va qualificar a escala industrial, i es va confirmar que tots els lots complien amb les especificacions de qualitat del producte després de 12 mesos d’estabilitat, seguint les recomanacions de la guia ICH Q1A (R2).
Durant la qualificació del procés de liofilització, es va requerir un mostreig extensiu per garantir l’homogeneïtat de l’assecat. Aquest gran nombre de mostres no pot analitzar-se de manera efectiva mitjançant el mètode convencional de Karl Fischer. En conseqüència, es va desenvolupar i va validar un mètode d’espectroscòpia d’infraroig proper (NIR de l’anglès near infrared) per a la determinació del contingut d’humitat residual en les dues dosis del producte liofilitzat IFDA de manera no destructiva i ràpida.
La viabilitat de l’ús de l’espectroscòpia NIR per a la predicció de la humitat residual en vials liofilitzats es va avaluar utilitzant eines d’anàlisi de riscos i estudis de mitigació de riscos. Es va crear un únic model útil per a les dues dosis del producte IFDA, amb l’objectiu final d’obtenir el model més simple i robust amb una capacitat predictiva acceptable. Durant la validació del mètode, es va prestar especial atenció a l’estimació del límit de detecció i es va proposar un enfocament de càlcul útil per al cas estudiat. Finalment, el model NIR es va aplicar per realitzar un mapatge d’humitat de dos liofilitzadors industrials i per a avaluar la seva possible aplicació per analitzar mostres sotmeses a diferents condicions d’emmagatzematge.
