Descripció del projecte
INTRODUCCIó I ESTAT DEL TEMA Les malalties hereditàries del metabolisme (IMD, acrònim en anglès) són defectes d’origen genètic en els quals la base de la fisiopatologia consisteix en l’alteració d’una o més vies bioquímiques cel.lulars. Existeixen en l’actualitat més de 1400 IMD. Un 80% d’aquestes malalties tenen manifestacions neurològiques i comencen durant l’edat pediàtrica. D’una manera simplificada, els IMD s’han classificat en tres grans categories: 1-Defectes de mol.lècules petites, ja sigui per dèficit o per acumulació d’aquestes (intoxicació); 2-Defectes de mol.lècules complexes (per dèficit o acumulació); 3-Defectes energètics. Així com els defectes de mol.lècules complexes cursen sovint amb processos neurodegeneratius, els defectes per intoxicació i energètics (al menys una bona part d’ells), no tenen aquest caràcter regressiu. En els defectes per intoxicació, com els trastorns del cicle de la urea, les aminoacidopaties, les acidurias orgàniques, i els déficits energètics com el defecte del transportador de glucosa cerebral, glucogenosi i algunes malalties mitocondrials, existeixen tractaments basats en la fisiopatologia de cada IMD, el que fa que el nivell intel.lectual pugui estar més o menys preservat amb una detecció precoç i orientació terapèutica correcta. No obstant, les dades actuals sobre la història natural d’aquestes malalties mostren que gairebé el 90% d’aquests pacients tenen dificultats acadèmiques, socials i emocionals. Els estudis que reporten tests neuropsicològics, demostren diverses disfuncions alteracions. Les funcions executives, el llenguatge, el pensament visuo-espaial i aspectes conductals solen ser les àrees més afectades. Fins i tot en aquells pacients on no hi ha disminució de la capacitat intel.lectual global, els defectes d’aprenentatge i en particular de funcions executives afecten entre un 80 i un 90% dels malalts. Actualment no existeixen protocols ni recomanacions validades per la comunitat internacional per tractar aquests aspectes cognitiu-conductuals en aquest grup de malalties. Tot i ser malalties rares, si considerem aquests subgrups amb aquestes característiques especials, podríem trobar a prop de 500 pacients en Espanya que podrien beneficiar-se d’un tractament dirigit a aquestes disfuncions.Tot i que no hi ha publicacions científiques que reportin els efectes de tractaments farmacològics per millorar funcions executives (estimuladors dopaminèrgics com el metilfenidat), experiències amb pacients puntuals en el grup de l’Hospital Sant Joan de Déu, han demostrat que aquests pacients poden millorar de manera significativa amb dosis inferiors a les que es consideren habitualment en el tractament estàndard del TDAH (trastorn per dèficit d’atenció i hiperactivitat). De la mateixa manera que es poden relacionar seqüeles greus com la discapacitat intel.lectual moderada o servera, i els defectes motors, a un control metabòlic deficitari, es desconeixen els factors que predisposen cap a una major afectació d’aquestes funcions neuropsicològiques relacionades amb l’aprenentatge i la conducta.
HIPòTESI Els IMD per intoxicació i per dèficit energètic experimenten alteracions cognitives, d’aprenentatge i rendiment acadèmic, així com trastorns conductuals, que estan infradetectats i no tractats en aquesta població de pacients. L’estudi sistemàtic de les funcions neuropsicològiques permetrà detectar aquestes dificultats. De la mateixa manera, un estudi de metabolòmica i neuroimatge avançada podrà contribuir a la descripció de factors relacionats amb aquestes disfuncions. Per altra banda, un tractament farmacològic individualitzat, amb metilfenidat a dosis personalitzades, independentment de les validades actualment pel tractament del TDAH, ens permetrà una millora en les funcions atencionals i executives, així com un benefici a nivell acadèmic i emocional, millorant tots els àmbits de l’esfera social i autoestima del pacient. Per altra banda, es podran publicar guies de pràctica clínica incorporant uns tractaments basats en l’evidència científica.
MATERIAL I MèTODES -Criteris d’inclusió: S’inclouran 100 pacients amb IMD per intoxicació (cicles de la urea, aminoacidopaties excloent la fenilcetonúria, i acidúries orgàniques) i 100 pacients amb defectes energètics (dèficit del transportador de glucosa cerebral, defectes dels carbohidrats, trastorns de la beta-oxidació dels àcids grassos i malalties mitocondrials). Aquests pacients es reclutaran a partir de l’Hospital Sant Joan de Déu (SJD) de Barcelona, però també d’altres centres en Espanya. Els pacients inclosos hauran de tenir un coeficient intel·lectual en el rang de normalitat o discapacitat lleu. L’edat serà entre 6 i 18 anys. -Criteris d’exclusió: altres malalties associades a més de la pròpiament metabòlica. Contraindicació al metilfenidat o efectes adversos, en aquells pacients que comencin el tractament.
-Plà de treball: 1-Primer any : reclutament de pacients a partir del nostre centre (SJD) i de centres externs de diferentes hospitals de referència a Espanya. Es contactarà amb ells a través d’associacions mèdiques com l’AECOM i la SENEP. Realització de bateries neuropsicològiques (podran fer-se online en els altres centres) i d’analítiques de sang (per metabolòmica) i neuroimatge (3 Teslas per processament posterior volumètric i de tractografia). 2. Segon any: continuació de reclutament de pacients i realització de exàmens; inici del tractament farmacològic ajustant les dosis de manera personalitzada segons tolerància i eficàcia. 3-Tercer any: continuació de tractament i conclusió amb proves neuropsicològiques de control (després d’un mínim d’un any de tractament en cada pacient). Anàlisis de dades i publicació d’articles científics.
RESULTATS ESPERATS -Caracterització neuropsicològica d’una gran cohort de pacients amb IMD per intoxicació i defectes energètics a Espanya.-Realització de guía clínica amb pautes d’estudis i tractaments personalitzats amb metilfenidat-Determinació de factors metabolòmics i de neuroimatge que estiguin implicat en el tipus d’afectació neuropsicològica i la resposta al tractament. Publicació y presentació a congressos.
