Descripció del projecte
Les proteïnes tenen un paper crucial en el correcte funcionament de l’organisme i sovint la seva disfuncionalitat provoca malalties. En conseqüència, la majoria dels processos de descobriment de fàrmacs consisteixen en la identificació de petites molècules capaces d’interaccionar amb la proteïna diana activant, modulant o inhibint la seva activitat.
El cribratge virtual basat en l’estructura és un enfocament computacional utilitzat per reduir el temps i els costos associats a les campanyes d’identificació d’èxits i, per tant, s’utilitza àmpliament en les primeres fases d’un projecte de descobriment de fàrmacs. Aquests mètodes consideren la interacció entre una proteïna i un lligand com un pany que requereix la clau adequada per obrir una porta. En aquest sentit, una de les tècniques que es fa servir habitualment és l’acoblament molecular que combina un algorisme que explora la posició i l’orientació del lligand a la cavitat d’unió a proteïnes (posa de lligand) amb una funció de puntuació (SF) que assigna un valor numèric a la força de la interacció proteïna-lligand per a aquesta postura de lligand.
Molts SF es basen en les característiques físiques i biològiques de la proteïna i el lligand per obtenir una estimació total del sistema i han estat clau en la identificació reeixida d’èxits de petites molècules en nombroses campanyes de cribratge virtual basades en l’estructura. No obstant això, s’ha demostrat que el rendiment dels SF depèn en gran manera del sistema de proteïnes i la manca de correlació entre els valors de SF i les afinitats experimentals d’unió dels lligands, especialment dins de la mateixa sèrie química, impedeix el seu ús per a l’impacte i optimització.
Per pal·liar aquests problemes intrínsecs, els darrers anys s’han intentat desenvolupar SF específics per a diana i, en general, superen els SF més tradicionals quan s’apliquen al mateix sistema de proteïnes. En aquest sentit, s’ha demostrat que els models específics d’aprenentatge automàtic (ML) d’objectius competeixen amb els SF basats en la física. Darrerament, aquest tipus de SF basats en ML ha guanyat popularitat a causa de l’augment significatiu de la disponibilitat de dades d’afinitat d’unió proteïna-lligand, però també pel bon rendiment que mostren en comparació amb altres SF.
La majoria dels models han estat entrenats sobre l’afinitat d’unió disponible al domini públic. Atès que la intenció és que aquest treball es faci dins de les competències d’un doctorat industrial, tindrem accés a diverses vegades més dades d’afinitat vinculant que esperem que es tradueixin en models d’afinitat vinculant millorats.
Aquest projecte es basarà en el nostre recent treball sobre les característiques d’interacció de connectivitat ampliada (ECIF) i els models derivats d’elles, que recentment es va demostrar que produeixen actuacions d’última generació.
El resultat del projecte hauria de donar lloc a la identificació d’èxits de petites molècules més actius i més selectius, així com la detecció de menys falsos positius.
