Descripció del projecte
Antecedentes:
La viroterapia es un nuevo tipo de tratamiento contra el cáncer que consiste en el uso de virus modificados genéticamente para que infecten y se
repliquen selectivamente células tumorales (virus oncolíticos). Las células tumorales infectadas son destruidas debido al propio ciclo de replicación
viral, éstas a su vez generarán nuevas partículas virales que infectarán tejidos tumorales adyacentes y así sucesivamente se auto-amplifican. VCN
Biosciences SL ha desarrollado un adenovirus oncolítico llamado VCN-01, el cual está actualmente siendo testado en Fase I de la clínica. Debido la
experiencia de otros ensayos clínicos empleando adenovirus oncolíticos y a la nuestra, se conocen diferentes factores que disminuyen la eficacia en
pacientes y éstos pretenden abordar en este proyecto. Dichos factores incluyen: (a) pre-exposición e inmunidad contra adenovirus 5 en los humanos,
(2) falta de llegada al tumor y (3) una subsecuente diseminación intratumoral limitada debido a los altos niveles de matriz extracelular. VCN-01 es un
adenovirus oncolítico que ya tiene algunas de estas propiedades, tales como la replicación selectiva en tumores, expresión de hialuronidasa que
degrada la matriz extracelular y el remplazo del sitio de unión a heparan sulfato glicosaminoglicano (HSG) del shaft de la fibra por un sitio de unión a
integrinas (RGDK) para incrementar la llegada a tumor. Estudios pre-clínicos de toxicología y biodistribución realizados en ratones y hámsteres han
demostrado la selectividad y seguridad del producto VCN-01. Además VCN-01 ha demostrado una buena eficacia en diferentes modelos tumorales
de melanoma y cáncer pancreático en ratones inmunodeficientes e inmunocompetentes de hámster (Rodríguez-García A et. al, Clin Cancer Res.
2015 Mar 15;21(6):1406-18). Este proyecto pretende mejorar a VCN-01 para que evada los anticuerpos neutralizantes, tenga una mejor llegada a
tumor, el cual sería el segundo candidato clínico de VCN Biosciences SL.
Objetivos: Realizar diferentes modificaciones genéticas en un adenovirus oncolítico para mejorar su eficacia antitumoral y seleccionar el mejor
candidato clínico. Las modificaciones genéticas del adenovirus oncolítico tienen como objetivo los siguientes elementos terapéuticos:
· Replicación Selectiva en el tumor
· Protección frente los anticuerpos neutralizantes contra el adenovirus
· Incrementar la llegada a tumor comparando diferentes modificaciones genéticas
· Incrementar el esparcimiento del virus intratumoralmente
· Incrementar la quimiosensibilización
Una vez obtenidos las diferentes versiones de los nuevos adenovirus oncolíticos se evaluará:
· Llegada al tumor en presencia y ausencia de anticuerpos neutralizantes in vivo
· Eficacia antitumoral en diferentes modelos in vivo, con los virus solos y en presencia de quimioterapia
· Compatibilidad de los diferentes mecanismos (ensayos in vitro para demostrar citotoxicidad tumoral, infección tumoral, selectividad tumoral vs.
células normales, cinética de producción viral, producciones virales, estabilidad genética, expresión transgénica y funcionalidad, capacidad de
evasión de anticuerpos neutralizante in vitro)
· Seleccionar el mejor candidato
· Toxicidad y Biodistribución in vivo del candidato elegido
Centros Participantes:
Colaboración entre VCN Biosciences, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) y Universitat de Barcelona.
Actualmente VCN Biosciences está desarrollando preclínicamente diferentes candidatos y clínicamente un primer adenovirus oncolítico con
replicación selectiva en células tumorales (VCN????01) para el tratamiento de tumores con altos niveles de matriz extracelular, y dispone de experiencia
para llevar a cabo el desarrollo clínico de este tipo de productos.
Por su parte, el grupo de investigación del Dr. Ramon Alemany, del Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). Es un grupo de
referencia en la manipulación genética de adenovirus que dispone de las herramientas más sofisticadas para la inclusión de diferentes mutaciones e
inserciones en la posición deseada dentro del genoma del adenovirus humano. El grupo dispone de amplia experiencia en la generación de
adenovirus oncolíticos que se replican selectivamente en células tumorales y en la evaluación del perfil de toxicidad y actividad antitumoral de este
tipo de agentes.
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