Descripció del projecte
La teràpia gènica consisteix en la inserció de gens en les cèl·lules d’un organisme per corregir un defecte genètic que causa una malaltia. és un camp en apogeu i en els últims 6 mesos la FDA ha aprovat les dues primeres teràpies gèniques:
· Luxturna per tractar la retinitis pigmentosa causada per mutacions RPE65, i
· Zolgensma per l’atròfia muscular espinal, causada per mutacions en el gen SMN1.
Ambdues teràpies empren un virus adeno-associat (AAV) per fer l’entrega del gen adequat a les cèl·lules diana. Aquests AAVs han demostrat ser una de les estratègies més eficaces i segures per a l’entrega de material genètic per a teràpia. Tanmateix, el desenvolupament de teràpies gèniques per moltes malalties emprant aquestes AAVs està limitat per les restriccions del tamany dels gens que es poden encapsular dintre seu, ja que poden contenir gens de 4.7 kilobases com a màxim. La retinitis pigmentosa i l’atròfia muscular son exemples de malalties poc habituals en les que els gens responsables son relativament petits, uns ~1.7kb en el cas de RPE65 i ~1kb per la SMN1. Però la majoria de les malalties genètiques estan causades per gens més grans de 4.7 kb, de manera que no és possible desenvolupar teràpies gèniques basades en AAV per la majoria de les malalties. Altres alternatives serien l’ús de vectors virals més grans com els lentivirus o els retrovirus, però aquests presenten elevats riscos de toxicitat que en dificulten el seu desenvolupament per aplicacions terapèutiques in vivo.
La plataforma tecnològica de ProteoDesign, basada en les inteines partides, soluciona aquest problema. Les inteines partides són proteïnes capaces de catalitzar la unió de dos fragments de proteïnes separats. Les inteines existeixen a la natura en organismes unicel·lulars, i en el seu context natiu son resposables de reconsitituir determinades proteïnes catalitzant la unió de dos proteïnes precursores a través d’un enllaç peptídic natiu. Les inteines son capaces de catalitzar aquesta reacció, anomenada trans-splicing també en el cas de fragments proteïcs diferents del seu substrat natural, i d’aquesta manera es poden generar proteïnes molt grosses a partir de fragments més petits.
El present projecte té per objectiu aprofitar les inteines partides per tal de fer possible l’entrega de gens grans per a teràpia gènica.Un d’aquests gens d’interès és el LAMA2, involucrat en la distròfia muscular per LAMA2: la regió codificant del gen ocupa uns ~9.4 Kb, massa gran pel límit de 4.7 Kb dels AAV. El grup translational synthetic biology d’UPF té experiència en desenvolupament de tecnologia per teràpia gènica. Específicament, han desenvolupat diferents eines per distrofia muscular per LAMA2, tenen 3 models de ratolí de la malaltia per fer assaigs de teràpies avançades, a més d’experiència en la validació de l’efecte terapèutic. L’ús de les inteïnes permetrà fer lligacions de fragments proteics in vivo, i per tant reconstituir gens de gran tamany com LAMA2 mitjançant l’ús de múltiples vectors tipus AAV simultàniament.
Aquest és un project col.laboratiu entre el laboratori d’UPF Translational Synthetic Biology localitzat al PRBB, i l’empresa ProteoDesign localitzada al PCB .
