Descripció del projecte
Els aneurismes o dilatacions patològiques irreversibles de l’aorta toràcica s’atribueixen a un origen genètic en un 20% dels casos, essent el Síndrome de Marfan el trastorn genètic més comú associat a aquesta patologia. Fins un 80% dels pacients diagnosticats amb aquest síndrome presenten aneurismes de l’aorta toràcica ascendent. El síndrome de Marfan és un trastorn autosòmic dominant del teixit connectiu i es caracteritza per defectes estructurals en els sistemes esquelètic, ocular, respiratori i cardiovascular.
El síndrome de Marfan està causat per mutacions en el gen de la fibrilina-1 (FBN1). S’han descrit més de 3.000 mutacions esteses per tot el gen, les quals afecten tots els exons. Aquest gen codifica la glicoproteïna fibrilina-1, component essencial de les microfibril·les de la matriu extracel·lular, les quals formen fibres elàstiques juntament amb l’elastina. En canvi, en el síndrome de Marfan, la mutació d’aquesta proteïna resulta en microfibril·les disfuncionals que causen la fragmentació de l’elastina i inestabilitat estructural de la matriu extracel·lular.
La principal afectació cardiovascular és la progressiva dilatació de l’aorta proximal, deguda a la debilitat de la paret aòrtica que compromet els sens de Valsalva i l’aorta ascendent. Aquesta patologia deriva en dissecció aòrtica, la qual és la principal causa de mort prematura en aquests pacients. El tractament actual de l’aneurisma de l’aorta ascendent es basa en la cirurgia profilàctica i l’administració de fàrmacs per retardar la dilatació de l’arrel aòrtica. No obstant, després del tractament quirúrgic, els pacients poden desenvolupar aneurismes i disseccions de l’arc i de l’aorta descendent degut a l’afectació sistèmica del síndrome de Marfan i a que l’empelt que substitueix l’aorta no és viscoelàstic, de forma que no absorbeix l’ona de pressió del pols cardíac i aquesta pressió es transmet aigües avall.
L’objectiu d’aquest programa proposat per Aortyx conjuntament amb el grup de recerca GEMAT de l’IQS School of Engineering és el desenvolupament d’un tractament mitjançant teràpia gènica per l’aneurisma de l’aorta ascendent en pacients amb síndrome de Marfan. Degut a l’heterogeneïtat mutacional present en aquest síndrome, es proposa un enfocament independent de la mutació, que implica la supressió de la producció endògena de fibrilina conjuntament amb la provisió d’un gen funcional.
En el primer any del projecte es proposa dissenyar una llibreria de RNAs d’interferència conjuntament amb la formulació de les nanopartícules per tal de silenciar el gen FBN1. Mitjançant estudis in vitro, es seleccionarà aquella seqüència que doni millors resultats. Paral·lelament, es formularà també les nanopartícules per proveir la proteïna funcional i s’estudiarà el seu efecte en el reemplaçament de la proteïna. L’acció de les nanopartícules serà analitzada in vitro, inicialment en estudis individuals i posteriorment mitjançant la co-administració de les dues nanopartícules. També es treballarà en la formulació d’una única nanopartícula que encapsuli els dos RNA i es validarà la seva acció in vitro.
El segon any del projecte es centrarà en la caracterització fisicoquímica de les nanopartícules, així com en la realització d’estudis per tal de determinar la seguretat de les nanopartícules i la seva eficàcia de transfecció in vitro. Posteriorment s’estudiarà la seva biodistribució i eficàcia mitjançant un model ex vivo, el qual també es configurarà i es desenvoluparà en aquest projecte, i a través d’estudis in vivo en rates amb el gen que codifica per la proteïna malalta.
Finalment, l’últim any del projecte s’enfocarà a desenvolupar un pegat aòrtic funcional pel tractament de l’aneurisme en pacients amb síndrome de Marfan que incorpori les nanopartícules. Així doncs, es treballarà en la funcionalització d’aquest pegat i en un mètode d’alliberament local per les nanopartícules.
