Descripció del projecte
La sèpsia és una síndrome causada per una disfunció orgànica deguda a una resposta desregulada de l’hoste davant d’una infecció. Constitueix una de les principals causes d’hospitalització i mortalitat arreu del món, amb milions de pacients afectats i hospitalitzats, i és responsable de la mort de prop de sis milions de persones cada any. Aquesta situació representa una càrrega important per als sistemes sanitaris, fins i tot en països amb alts nivells de recursos.
El diagnòstic precoç de la sèpsia és complex a causa de la simptomatologia inicial diversa, heterogènia i poc específica. Un retard en aquest diagnòstic pot endarrerir l’administració de tractaments essencials i afavorir l’ús innecessari de teràpies com ara els antibiòtics d’ampli espectre. És, per tant, una necessitat clara detectar la presència d’una infecció i conèixer l’estat immunològic dels pacients per tal de tractar-los de manera adequada. Actualment, el diagnòstic de la sèpsia es basa en signes clínics, proves bàsiques de laboratori i biomarcadors inflamatoris globals. D’altra banda, és important aprofundir en el coneixement dels biomarcadors proinflamatoris, antiinflamatoris i reguladors del sistema immunitari dels pacients per tal d’estratificar-los adequadament i avançar cap a una medicina més personalitzada.
Els pacients amb sèpsia poden considerar-se relativament immunodeprimits. És ben conegut que la resposta hiperinflamatòria inicial és seguida d’un procés antiinflamatori. Durant aquesta fase, els pacients mostren una disminució en el nombre de cèl·lules immunitàries innates i adaptatives, esgotament limfocitari i tolerància immunitària davant de les endotoxines. Els pacients que sobreviuen a la primera fase d’hiperinflamació poden morir setmanes després a causa d’infeccions secundàries. La limfopènia en el moment del diagnòstic de pneumònia s’ha associat a una evolució clínica desfavorable.
En pacients ingressats a la UCI per pneumònia i sèpsia, s’ha descrit que el transcriptoma dels leucòcits perifèrics mostra dues signatures de resposta sèptica diferents (SRS1 i SRS2). La presència de la SRS1 identifica individus amb un fenotip immunodeprimit caracteritzat per tolerància a les endotoxines, esgotament de les cèl·lules T i una disminució en l’expressió de les molècules d’antigen leucocitari humà (HLA) de classe II. Fenotips similars s’han observat en altres patologies greus com el distrés respiratori agut (ARDS).
L’assaig LPS-induced TNF-α release assay (TARA) permet diagnosticar un estat d’immunosupressió relativa mitjançant la mesura de la resposta dels leucòcits a l’exposició a LPS en sang total fresca, amb un temps de resposta inferior a tres hores. Un llindar preestablert (<200 pg/mL de TNF-α després de l’estimulació) defineix una resposta citoquímica notablement reduïda, indicativa d’un estat immunosupressiu.
El present projecte de tesi doctoral té com a objectiu principal identificar i caracteritzar aquells pacients que presentin un estat d’immunosupressió diagnosticat mitjançant l’assaig LPS-induced TNF-α release assay en mostres de sang de pacients amb risc de desenvolupar sèpsia, que siguin admesos o estiguin sent estudiats en els serveis d’Urgències, Cures Intensives o Cirurgia General. A través de l’anàlisi dels resultats, s’identificaran fenotips o endotips que, combinats amb l’assaig LPS-induced TNF-α release assay, permetin definir grups de pacients amb major risc o subpoblacions susceptibles de beneficiar-se de tractaments personalitzats.
La metodologia del projecte es basarà en la caracterització d’aquests pacients mitjançant l’anàlisi de citoquines, quimioquines i altres mediadors inflamatoris en diferents punts temporals, presents en el plasma. Aquests resultats es compararan amb les dades clíniques dels pacients i es durà a terme una anàlisi estadística amb l’objectiu de definir possibles fenotips o endotips i perfils d’interès per a la medicina personalitzada, amb aplicabilitat potencial en el diagnòstic.
L’activitat del projecte es desenvoluparà entre el laboratori de recerca de l’Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT) i les instal·lacions de Loop Diagnostics.
