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Finaliza satisfactoriamente el primer doctorado industrial de Reig Jofré, la UAB y el CSIC

Desarrollo de una formulación y forma farmacéutica estable para vectores adenovirales

RESUMEN EJECUTIVO

Los vectores adenovirales están lejos de ser establecidos como práctica habitual en terapia génica debido a la dificultad de preservar su actividad en unas condiciones óptimas para su transporte y la administración. Actualmente, la estabilización de los adenovirus a largo plazo requiere de la presencia de glicerol y de una temperatura de -80ºC. Esta temperatura de ultra-congelación genera importantes inconvenientes a nivel de almacenamiento, transporte y práctica clínica. Y por otra parte, la presencia de glicerol requiere de una extensa dilución antes de la administración para reducir los efectos tóxicos. Así pues, la mejora de la termoestabilidad ha sido reconocida como una diana imprescindible para mejorar el impacto de los vector virales en la salud.

El objetivo de este estudio fue la identificación de una combinación de excipientes que permitiera conservar el Adenovirus tipo 5 a temperaturas superiores manteniendo la infectividad a niveles aceptables. Asimismo se debía diseñar un ciclo de liofilización que limitara las pérdidas de funcionalidad con un comportamiento más controlable y reproducible.

Este objetivo requería de una aproximación global que comenzara analizando los factores que intervienen en la estabilidad viral antes y después de la liofilización, y los mecanismos responsables de la inactivación durante el almacenamiento. Entre los factores que afectan la estabilidad destacan la concentración vírica, el pH, la agregación y la humedad. Es crucial controlar los últimos parámetros durante el proceso mediante la técnica de Dispersión dinámica de la luz (Dynamic Light Scattering, DLS) y la valoración coulombimetrica de Karl Fischer, así como verificar el título físico y funcional a las diferentes etapas del proceso para garantizar un buen diseño.

Se desarrolló un conjunto de formulaciones para evaluar su efectividad protectora en solución a 5ºC, en liofilización y durante el almacenamiento. Se ha identificado una formulación estable un mínimo de 8 horas a temperatura ambiente, siendo adecuada para el escalado industrial. El ciclo de liofilización diseñado y la formulación seleccionada evitan las pérdidas de actividad durante la liofilización en el  tamaño de lote establecido. La funcionalidad se mantiene hasta el punto de análisis del estudio de estabilidad de 6 meses a 5ºC y -20ºC. La formulación candidata está siendo sometida a un estudio de estabilidad de 2 años a -20ºC, 5ºC y 25ºC.

Foto 1. Defensa de la tesis doctoral

Foto 2. Núria Carbajal, Lluna López, Elisabet Rosell, Gemma Lahuerta, Sandra Saiz (doctoranda industrial) y Carlos Berrio (doctorando industrial)

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